آیت الله خامنه‌ای به گفته خویش «از شاگردان فقهى، اصولى، سیاسى و انقلابى امام خمینى (ره) هستند» امـّا نخستین جرقـّه هاى سیاسى و مبارزاتى و دشمنى با طاغوت را مجاهد بزرگ و شهید راه اسلام شهید «سید مجتبى نوّاب صفوى» در ذهن ایشان زده است، هنگامی که نوّاب صفوى با عدّه اى از فدائیان اسلام در سال 31 به مشهد رفته در مدرسه سلیمان خان، سخنرانى پر هیجان و بیدار کننده اى در موضوع احیاى اسلام و حاکمیت احکام الهى، و فریب و نیرنگ شاه و انگلیسى و دروغگویى آنان به ملـّت ایران، ایراد کردند. آیت الله خامنه‌ای آن روز از طـّلاب جوان مدرسه سلیمان خان بودند، به شدّت تحت تأثیر سخنان آتشین نوّاب واقع شدند. ایشان مى گویند: «همان وقت جرقه هاى انگیزش انقلاب اسلامى به وسیله نوّاب صفوى در من به وجود آمده و هیچ شکى ندارم که اولین آتش را مرحوم نوّاب در دل ما روشن کرد».

آیت الله خامنه اى از سال 1341 که در قم حضورداشتند و حرکت انقلابى واعتراض آمیز امام خمینى علیه سیاستهاى ضد اسلامى و آمریکا پسند محمد رضا شاه پهلوى، آغاز شد، وارد میدان مبارزات سیاسى شدند و شانزده سال تمام با وجود فراز و نشیب هاى فراوان و شکنجه ها و تعبیدها و زندان ها مبارزه کردند و در این مسیر ازهیچ خطرى نترسیدند. نخستین بار در محرّم سال 1338 از سوى امام خمینى (قدس سره) مأموریت یافتند که پیام ایشان را به آیت الله میلانى و علماى خراسان در خصوص چگونگى برنامه هاى تبلیغاتى روحانیون در ماه محرّم و افشاگرى علیه سیاست هاى آمریکایى شاه و اوضاع ایران و حوادث قم، برسانند. ایشان این مأموریت را انجام دادند و خود نیز براى تبلیغ، عازم شهر بیرجند شدند و در راستاى پیام امام خمینى، به تبلیغ و افشاگرى علیه رژیم پهلوى و آمریکا پرداختند. بدین خاطر در 9 محرّم «12 خرداد 1342» دستگیر و یک شب بازداشت شدند و فرداى آن روز به شرط اینکه منبر نروند و تحت نظر باشند آزاد شدند. با پیش آمدن حادثه خونین 15خرداد، باز هم ایشان را از بیرجند به مشهد آورده، تحویل بازداشتگاه نظامى دادند و ده روز در آنجا با سخت ترین شرایط و شکنجه و آزارها زندانى شدند.

در بهمن 1342 - رمضان 1383- آیت الله خامنه‌ای با عدّه اى از دوستانشان براساس برنامه حساب شده اى به مقصد کرمان حرکت کردند. پس از دو ـ سه روز توقف در کرمان و سخنرانى و منبر و دیدار با علما و طلّاب آن شهر، عازم زاهدان شدند. سخنرانى ها و افشاگرى هاى پرشور ایشان به ویژه درایـّام ششم بهمن ـ سالگرد انتخابات و رفراندوم قلّابى شاه ـ مورد استقبال مردم قرار گرفت. در روزپانزدهم رمضان که مصادف با میلاد امام حسن (ع) بود، صراحت و شجاعت و شور انقلابى ایشان در افشاگرى سیاستهاى شیطانى و آمریکایى رژیم پهلوى، به اوج رسید و ساواک شبانه ایشان را دستگیر و با هواپیما روانه تهران کرد. رهبر بزرگوار، حدود دو ماه ـ به صورت انفرادى ـ در زندان قزل قلعه زندانى شدند و انواع اهانت ها و شکنجه ها را تحمّل کردند.

کلاسهاى تفسیر و حدیث و اندیشه اسلامى ایشان در مشهد و تهران با استقبال کم نظیر جوانان پرشور و انقلابى مواجه شد. همین فعالیت ها سبب عصبانیت ساواک شد و ایشان را مورد تعقیب قرار دادند. بدین خاطر در سال 1345 در تهران مخفیانه زندگى مى کردند و یک سال بعد ـ 1346ـ دستگیر و محبوس شدند. همین فعالیّت هاى علمى و برگزارى جلسات و تدریس و روشنگرى عالمانه و مصلحانه بود که موجب شد آن بزرگوار بار دیگر توسط ساواک جهنّمى پهلوى در سال 1349 نیز دستگیر و زندانى گردند.

حضرت آیت الله خامنه اى «مد ظله» درباره پنجمین بازداشت خویش توسط ساواک مى نویسد:
«از سال 48 زمینه حرکت مسلحانه در ایران محسوس بود. حساسیّت و شدّت عمل دستگاههاى جارى رژیم پیشین نیز نسبت به من، که به قرائن دریافته بودند چنین جریانى نمى تواند با افرادى از قبیل من در ارتباط نباشد، افزایش یافت. سال 50 مجدّداً و براى پنجمین بار به زندان افتادم. برخوردهاى خشونت آمیز ساواک در زندان آشکارا نشان مى داد که دستگاه از پیوستن جریان هاى مبارزه مسلـّحانه به کانون هاى تفـّکر اسلامى به شدّت بیمناک است و نمى تواند بپذیرد که فعالیّـت هاى فکرى و تبلیغاتى من در مشهد و تهران از آن جریان ها بیگانه و به کنار است. پس از آزادى، دایره درسهاى عمومى تفسیر و کلاسهاى مخفى ایدئولوژى و... گسترش بیشترى پیدا کرد».